信达生物PD-1抑制剂遭美国监管局拒绝 PD-1抑制剂用于治疗哪类疾病？

近日，礼来/信达生物PD-1抑制剂Tyvy（咨询委员会会议前，FDA内部审查已经对Tyvyt发布了压倒性的负面评价，表明该机构不愿意仅根据中国临床数据考虑批准一种药物，根据国外生物制药网站FIercePD-Pharma的报道。

目前，礼来/信达生物正在等待FDA的批准：治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSC）患者，将Tyvyt联合化疗一线诊断。然而，FDA网站上的一份文件显示，在FDA审查员看来，仅在中国进行的三期临床试验不足以支持美国的批准，只支持Tyvt的上述应用。

尽管FDA似乎已经下定决心拒绝，但该机构现在要求一家独立的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）在周四举行的会议上讨论和投票。对于一些中国制造的癌症免疫疗法，这些癌症免疫疗法有望以较低的价格进入美国市场，该机构对Tyvyt的强硬立场可能是一个预兆。

正如FDA所指出的，与默沙东Keytruda等既有检查点抑制剂的肺癌试验非常相似的是被称为Orient-11的Tyvy试验。然而，不同的是，Orient-11只在中国进行，而不是作为一项全球研究。

FDA指出，使用单一国家试验的国外数据申请药物，标志着与药物开发的一贯方法背离了几十年（多地区临床试验）。FDA认为，Orient-11的结果不适合美国患者，考虑到单一国家的性质。

更重要的是，这项研究测定了Tyvyt方案的主要目标，即在多大程度上可以延缓肿瘤的进展或死亡，也就是所谓的无进展生存期（PFS）。但FDA已获批PD-1/L1抑制剂在同一环境下使用，在延长生命方面具有更多临床意义的数据。例如，在里程碑式Keynote-189试验中，将Keytruda与化疗联合使用，可将一线非鳞片NSCLC患者的死亡风险降低一半。Keytruda已经成立为美国一线转移式NSCLC的标准治疗方案，以此发现和其他试验数据为基础。

FDA用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对比组和终端(PFS)，采取严厉的语气批评Orient-11试验在没有FDA咨询或监督的情况下进行。该机构补充说，只有将Tyvyt与批准的PD-1疗法进行比较，FDA才能确定该新药的疗效。

根据国外数据，FDA以前有过一个先例，可以批准药物，特别是针对服务不足的患者的新疗法。但该机构表示，Tyvyt不值得监管灵活性，因为许多类似的药物都有更成熟的患者生存数据。该机构表示，Tyvyt申请不能满足美国患者的需求。

原本2015年获得信达生物Tyvyt许可的礼来，在看到2020年Orient-11试验积极数据后，在礼来为Tyvyt的美国权利预付2亿美元的情况下，双方在2020年扩大了合作关系。目前国内已获得包括一线NSCLC在内的多种癌症适应症的认可。

FDA内部审查的负面意见并不令人吃惊。上周五，在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表的一篇评论中，FDA肿瘤卓越中心主任瑞克森和他的同事Harpretsing表示了同样的观点。在这篇文章中，美国国际药物开发与监管协调的所谓混乱状态中，真正的桥梁将是国际多中心临床试验，而不是单一的国家试验。

李来认为，根据良好的研究，这种药物的风险和好处是显而易见的，并且这项研究的结果确实适用于美国人民，这是在周四的一次投资者电话会议上谈到Tyvyt和Orient-11的时候。

信达生物在上周四会议的简报中表示，Tyvyt在中国和美国患者之间产生了类似的生物医学效应，以支持这一观点。此外，该公司指出，非亚裔和亚裔患者的生存率和肿瘤进展结果相对一致，根据FDANSCLC检查点抑制剂的分析。

此外，公司表示，Orient-11试验中的Tyvyt疗效数据与其它抗PD-1/L1试验主要针对西方患者的数据类似。在Orient-11试验中，Tyvyt加化疗将疾病进展或死亡风险降低了52%，与单纯化疗相比；Tyvyt+化疗组中的PFS为8.9月，而化疗组为5月。在Keynote-189试验中，Keytruda显示了类似的结果：中位PFS为9月，而Keytruda+化疗组为4.9月。

截至2021年9月，Tyvyt+化疗在更重要的患者生存指标方面降低了35%的死亡风险。在事先指定的最终分析中，这一结果似乎不如Keytruda+化疗令人印象深刻，该方案降低了44%的死亡风险。

尽管如此，这个机构的立场可能已经发生了变化，也可能是几年前我们就误会了，肿瘤学总裁JakeVakeVannarden承认。

JakeVanNarden在2019年美国癌症研究协会（AACR）会议上发表的评论是指FDA肿瘤卓越中心主任RichardPazdur。会上，RichardPazdur鼓励中国公司以更低的成本为美国PD-1/L1带来竞争，通过在中国复制外国试验。当时，RichardPDPazdur谴责西方PD-1/L1开发商的高价。

这条评论，无形中激发了将中国制造的PD-1/L1抑制剂引入美国的热情。除了礼来和信达生物，后来诺华还与百济神州合作开发了tislizmab（替雷利珠单抗），EQRx获得了基石制药Sugelimab（舒格利单抗）的独家权益。除此之外，其他公司也达成了类似的交易。

这些企业要么直言不讳，要么间接表示自己的产品将以折扣价进入超重磅的美国免疫肿瘤市场。比如周四的电话会议上，礼来Vannarden吹嘘自己对Tyvyt的颠覆定价策略。

但快进今天，FDA在其内部审查文件中特别指出，尽管这似乎是2019年Pazdur评论的一个退步，但FDA的审查标准是众所周知的。该机构写道，FDA可能不会考虑药品定价或竞争的监管决定，成本和药品定价不应被视为ODAC会议的讨论主题。

在即将到来的会议上，ODAC成员唯一的问题是是否需要进行更多反映美国人民的临床试验，然后才能最终决定Tyvyt。FDA不需要遵循ODAC的建议，但通常是这样。

FDA关于Tyvyt的审查决定可以作为其他所有中国制造PD-1/L1产品的基准，这些产品正向FDA提交上市申请。根据FDA的统计数据，完全或主要基于来自中国的临床数据，有25多个肿瘤学申请计划正在提交或正在审查中。