一、病因
自1865年Trousseau首先报道一例血色病后，过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型，并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其频率比正常人明显为多，1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因，也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因，经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。
在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递，而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型，有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。
近年来，由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序，Southern印迹，家系分析等，结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan，厘摩根)，与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变，最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。
在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子中约占80%～90%(在英国约90%，北美为83%)，在非C282Y基因突变中的21%～43%为H63DC282Y/H63D复合，占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有报道S65C占7.8%，后者大多为轻型患者。
二、发病机制
HHC的发病机制还不明确，研究较多的是HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括：HHC的基因缺陷;血浆铁离子增加;铁离子导致组织损害。
1.遗传因素
目前已发现的HHC致病基因有4种，研究较多的是HFE基因;美国83%的经典HHC病例与HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替换(C282Y)相关(G→A)。该突变在北欧血统人群中可发现于85%～100%的HHC患者，但在地中海人群(如意大利南部)中却仅发现于60%的患者。在63位有第二个突变，组氨酸→天冬氨酸(H63D)，但这似乎不会造成铁负荷过多，除非是杂合H63D和杂合C282Y的个体(复合杂合性)。少见的突变是在65位的突变，半胱氨酸→丝氨酸(S65C);与H63D或者C282Y形成的杂合子少见，并且有争论。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相关HHC由TfR2所致。
2.铁含量增加
体内铁分为功能状态铁和储存铁：功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)、肌红蛋白铁(10%～15%的铁)、转铁蛋白(3～4mg)、酶和辅助因子等;储存铁包括铁蛋白和含铁血黄素。铁的代谢平衡主要靠十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10～15mg，小肠黏膜铁的吸收与丢失维持平衡;在平衡状态，每天吸收和丢失1～2mg;HHC患者肠黏膜的铁吸收的数量达3～6mg/天或更多，而机体不能利用或者排除过多的铁，超过机体的需要量;正常人体内铁量为3～5g;HHC体内铁总量一般超过15～40g，最高可达50g以上，HHC多吸收铁lg/年，因此需要30年以上来集聚20～40g铁。随着年龄的增加，铁沉积增多，血浆铁浓度增加，其后肝脏铁浓度增加，组织损伤、最终引起器官损伤。
致病基因导致铁负荷过多的机制目前还不完全清楚。铁沉积过多导致组织损害的机制有以下几点：
(1)铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性，使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏(满载铁的溶酶体破裂)。
(2)细胞内过量的铁原子可自动氧化而形成过多的脂溶性铁氧化合物，它可使高活性的氧自由基及脂质过氧化增多，后两种物质可破坏线粒体、微粒体和细胞膜、蛋白、DNA等，引起细胞损伤、死亡。
(3)铁原子可直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成，从而导致器官纤维化，激活的星形细胞刺激胶原合成。
HHC是否发病还受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。较为重要的是饮食习惯与酗酒。长期进含铁量丰富饮食、酗酒及以肉食为主的人群，HC发生率明显高于低铁饮食与素食的人群。
3.铁沉积导致组织损害
HHC特点是过多的铁(铁蛋白、含铁血黄索)沉积在许多脏器的实质细胞，尤其是在肝脏、心脏、内分泌腺体;胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节及血管壁等处均有不同程度的铁质沉着。
（1）肝脏：
通常是最先受累的器官，最主要的病理变化是肝纤维化、肝硬化。肝脏是铁沉积最多、最常见的器官;铁通常分布于门静脉周围肝细胞，很少分布于枯否氏细胞;病人肝含铁量增高时铁呈现泛小叶分布。早期可肿大，外观呈褐红色，铁沉积于门静脉周围的肝细胞、小胆管上皮细胞、枯否氏细胞及汇管区内均可见大量铁质和色素沉着，部分肝细胞坏死、肝窦闭塞;在疾病的后期随着铁负荷的增加，尽管没有明显的坏死性炎症反应，也会从纤维化发展到肝硬化(大结节性、大小结节混合性)。
胰腺外观色泽可与肝脏相似。胰小岛及胰腺腺泡细胞内均有大量含铁血黄素沉着，细胞有萎缩，有的胰管闭塞，数量减少，而纤维组织增生，使胰腺质地变硬。
肌纤维细胞内常见明显的含铁血黄素沉着，冠状动脉血管壁也可有含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少、变性，可出现灶性坏死。心脏明显肥大，冠状动脉硬化并不少见。
皮肤之含铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮层、基底细胞和汗腺内。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎缩与破坏，皮下脂肪数量减少，毛发脱落且不能再生。
（2）在内分泌腺中的程度较轻：
皮肤的表皮变薄，基底层细胞中黑色素增加：关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。
以输血或铁制剂的方式通过胃肠外给予铁剂，主要导致网状内皮细胞的铁负荷过重，这种方式导致的组织损伤似乎轻于实质细胞中的铁沉积。
