库欣综合征(库欣综合征 )

别名:
皮质醇增多症,柯兴氏综合征
传染性:
无传染性
治愈率:
60%
多发人群:
无特殊发病群体
发病部位:
典型症状:
重度肥胖 疲乏 满月脸 忧郁 男性化
并发症:
是否医保:
挂号科室:
治疗方法:

库欣综合征是怎么回事?

  一、病因

  临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类。

  皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种:

  ㈠医源性皮质醇症

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

  ㈡垂体性双侧肾上腺皮质增生

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

  ㈢垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生

支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

  ㈣肾上腺皮质肿瘤

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

  肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

  临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

  据统计,临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。

  二、发病机制

  1、原发性肾上腺皮质病变

原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%。皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变。p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。

  还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致。IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

  2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱

继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

  不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对ACIH的分泌也有影响,血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

  除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外,更多的是由于垂体腺瘤,占库欣病患者的80%~96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径>10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%,近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多,已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径<10mm)的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的,实际上,这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能,可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放,故表现有嫌色性。

  最近的资料显示,大多数垂体微腺瘤是单克隆的,可自主地分泌ACTH,并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多,而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放,使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后,可出现暂时性肾上腺皮质功能低下,而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态,这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转,ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复,并无永久性的下丘脑功能紊乱。

  也有人认为:增生型皮质醇增多症中,垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此),而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放,神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH的作用,可促使ACTH释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用,联合运用能促进ACTH的大量释放。

  库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生,病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除,则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制,会逐渐增生,甚至破坏蝶鞍,过度分泌ACTH,血浆中ACTH的水平将会极度增高,造成皮肤色素沉着,称Nelson综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

  库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下,可出现双侧肾上腺皮质增生,进一步发展在某些患者中可出现结节,甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的,大小不一。在发展过程中,肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的,称结节性增生。

  3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征

少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿,产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5 kD,大分子ACTH分子质量为20kD),或具有CRH活性的物质,可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病,属于ACTH依赖型。过去一般认为,异位ACTH综合征时最多见的是肺癌,特别是燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。

  现在发现,能异位分泌ACTH的肿瘤,有很大一部分是偏良性的肿瘤,如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌,约占所有异位ACIH综合征的40%,燕麦细胞癌在第2位,占8%~20%,胸腺癌与胰腺癌各约占10%,肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。

  过去之所以不把类癌放在第1位,是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征。所谓“隐性”异位ACTH综合征,Doppman把它定义为非垂体源性的,CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症,在4~6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征。“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆,因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别,易误导,这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程,例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。

  必须注意,异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH,还分泌其他激素。APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质,如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH,使血中ACTH的浓度增高,临床表现完全像库欣综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时,患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术,术后无疗效,只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高,才最后诊断为嗜铬细胞瘤;很容易漏诊。

  大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制,但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌,其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%~25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制,这样就特别容易混淆。

  异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物:

  (1)大分子质量的ACTH:测定ACTH前体物质厂ACTH的比例,在异位ACTH中为58∶1,而在库欣病中为5∶1,这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。

  (2)降钙素。

  (3)肠道激素(如胃泌素、胃泌素释放肽)。

  (4)癌胚标志物(如CEA,AFP)。

  (5)胎盘标志物(hCG,β-HCG)。

  (6)5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。

  (7)APUD标志物(α-烯醇化酶、嗜铬粒蛋白)。

  90%以上的隐性异位ACTH综合征包含神经内分泌肿瘤,绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和(或)嗜铬粒蛋白。

  异位CRH综合征极少见,常伴随着异位ACTH综合征。该类患者常常不被CRH兴奋,不受大小剂量的地塞米松抑制,而且肿瘤(恶性)发展快,原发癌肿的症状很明显。

  曾有人报道一种胸部肿瘤,不分泌ACTH或CRH样物质,而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽。这类物质能提高CRH的生物活性,在垂体水平上致ACTH高分泌。

  4.不依赖ACTH的肾上腺结节性增生

(或称结节性发育异常) 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生,但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型:一型见于中年人,肾上腺病变呈大结节性;另一型见于年轻者,病变呈深色小结节性,肾上腺有色素沉着,后者常为家族性的。该类患者的病因不详,为ACTH非依赖型,有人称为“原发性增生”,可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生。有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的,就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。

  5.医源性类库欣综合征

由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病,引起医源性的血中皮质醇增高,患者的临床症状类似库欣综合征,但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制,功能减退;一旦突然停药,或在应激情况下,可引起急性肾上腺皮质功能衰竭。

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