(一)发病原因
本病为常染色体隐性单基因遗传疾病,有阳性家族史者约占20%~30%。大多数系同胞一代发病。目前发现其基因至少存在25种突变,定位于染色体13。至于其基因缺陷是结构基因或控制基因尚未确定。有的文献报道近亲婚配者发病率较高,但尚有争议。
由于患者体内缺乏血浆铜蓝蛋白,不能与铜结合,以致大量铜沉积于肝、脑(豆状核)、角膜和肾脏,导致铜代谢障碍并引起一系列内脏功能和组织上的损害;最常见的部位是脑基底核、小脑、大脑皮质、角膜、肝、肾等处。本病的病理变化主要在豆状核,大脑皮质也可受损。病理切片可见壳核和尾状核神经细胞变性或消失,且为星形细胞代替。若铜在肝内大量沉积,可出现肝大,急性或慢性肝炎和肝硬化、肝萎缩。
(二)发病机制
本病的发病机制,有下列假说:
1.胆道排铜障碍 经用64Cu或67Cu放射性核素检查,发现本病患者为肝胆系统排铜减少,从而使铜在肝脏或其他脏器及组织中大量沉积。这是较为引人注目的一个假说。
2.细胞内异常蛋白质的存在 持此假说者认为突变基因的产生物是细胞内一种异常的蛋白质,或者由异常的酶导致蛋白质不完全水解形成异常的多肽。这种异常的蛋白质或多肽主要存在肝、脑、肾等组织中,并对铜具有异常强的亲和力,从而阻碍了铜蓝蛋白的合成,使铜在组织中沉积起来。
3.溶酶体缺损 肝细胞溶酶体的缺损,则早期不能将铜集中到溶酶体,以后又不能把铜释放到胆汁中被排出,导致铜在肝脏或其他组织中大量沉积。
4.铜蓝蛋白合成障碍 Matsuda(1974)用放射免疫法测得患者血清中有正常原铜蓝蛋白含量,提示患者体内铜与原铜蓝蛋白合成过程受阻。
本病的病理变化主要发生在豆状核,大脑皮质也可受损。肉眼观察大脑的外形是正常的,切面可见纹状体萎缩并呈棕色,壳核常有空洞形成。病理切片检查可见壳核和尾状核神经细胞变性或消失,且被星形细胞代替。有的形成典型的Alzheimer细胞,继而发生退行性变。特殊染色可发现受损区的毛细血管周围有铜的沉积。
本病肝硬化初期为脂肪变性,严重时有肝细胞坏死。肝硬化晚期肝脏体积缩小,呈小叶性硬化,表面有细小的结节。病理切片可见正常、退化、恢复的肝细胞区呈不规则的交错分布,并有结缔组织及小胆管增生现象。