疾病症状

痉挛性截瘫期

 

  遗传形式 国内外研究报道,HSP的遗传形式可呈常染色体显性遗传(AD)和常染色体隐性遗传(AR),少见X-连锁隐性遗传(XR),散发病例也不少见。国内学者总结国内文献报道的HSP (共117个家系,435例患者)的遗传特点,发现常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁隐性遗传分别为41、13、2个家系,约占HSP的35.04%、11.11%、1.71%,与国外报道遗传形式基本一致。

  遗传学和发病机制 HSP有明显的遗传异质性,目前分子遗传学研究发现,HSP的基因分型至少有16型,已有4型疾病基因被克隆。16型分别为:①X-连锁隐性遗传 (XR)3型,分别是HSP -1,定位于Xq28,疾病基因已克隆,为神经细胞粘附分子L1基因,即LICAM基因;HSP -2定位于Xq22,疾病基因已克隆,为髓鞘蛋白脂蛋白基因,即PLP基因;HSP -16定位于Xqll。②常染色体显性遗传(AD)8型,分别是HSP -3A定位于14q11.2~q24.3;HSP -4定位于2p22~21,疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin基因);HSP -6定位于15q11.1;HSP -8定位于8q23~q24;HSP-9定位于10q23.3~q24.1;HSP-10定位于12q13;HSP-12定位于19q13;HSP-13 定位于2q24;HSP-17定位于llql2。③常染色体隐性遗传(AR)5型,分别是HSP-5A定位于8q12~13;HSP-5B尚未定 位;HSP-7定位于16q24.3,疾病基因为截瘫蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11定位于15q13~q15;HSP-14定位于 3q27~q28;HSP-15定位于14q。

  L1CAM基因编码的神经细胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一员,主要在神经细胞中表达,与神经元一神经元粘附以及其他一些重要的神经元相互作用有关。Jouet等(1994),在 HSP-1研究中发现了LICAM基因突变与HSP-1发病相关,突变形式可表现为错义突变、无义突变及缺失突变。另外,LICAM基因突变还可引起X-连锁的MASA综合征(Mental Retardation,Aphasia Shuffling gait,Adducted Thumb Syndrome)、X-连锁的脑积水及X-连锁的胼胝体发育不全。因此,我们称这4种病为等位基因病(allelic diseases)。由于这4种病的临床特征显示有相当大的重叠,以胼胝体发育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神发育迟滞(mental retardation)、拇指内收(Adducted thumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特征,最近将这些疾病概括在一起,命名为CRASH综合征。

  髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编码两个主要髓鞘蛋白:PLP及其异构体DM20蛋白。PLP的mRNA特异性表达于中枢神经系统(CNS)组织,而 DM20的mRNA可见于CNS、心脏及其他组织。PLP约占CNS髓鞘总蛋白含量的50%,其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能结构中发挥作用。 Saugier-Veber等(1994)突变分析研究发现在HSP-2患者有PLP基因突变,确定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基 因突变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD)发病有关。因此,HSP-2和PMD也为等位基因病。已发现PLP基因突变有30余种,点突变约占突变的15%~20%,常见于 HSP-2;重复突变多见于PMD。

  Hazan等(1999)研究发现Spastin基因突变引起HSP-4。Spastin是一种氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase,AAA)蛋白家族的一个成员。HSP-4广泛表达于人类成人及胎儿组织,定位于核中,与26S蛋白酶同源,可能与核蛋白生物功能和聚集有关。到目前为止,40%~50%HSP-4被发现有 spastin基因的突变,约有39种,包括11种错义突变、6种无义突变、10种剪接位点突变、8种小缺失突变、3种插入突变和1种大缺失突变等。

  Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中发现了Paraplegin基因的一种9.5kb缺失的杂合突变,另外他们还发现了两种移码突变,导致截短 的Paraplegin蛋白的产生,确定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一种线粒体金属蛋白酶,与酵母线粒体 ATP酶高度同源,转染的Cos-7细胞免疫荧光分析和体外线粒体表达实验表明,Paraplegin蛋白存在于线粒体内膜,它有线粒体膜内蛋白水解作 用,分子伴侣(chaperone)样活性,线粒体蛋白翻译后的装配,多肽链的错误折叠或翻译等功能有关。在有Paraplegin突变的两个病人的肌活 检分析中发现存在典型的线粒体氧化磷酸化缺陷,提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神经变性的一种发病机制。

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